La investigación epigenética presenta una oportunidad para nuevos fármacos – Wprost

Katarzyna Pinkusch y Prost: Durante sus estudios de doctorado en el Instituto de Hematología y Transfusión de Varsovia, y ahora en el Weill Cornell Medical College de Nueva York, estuvo tratando con un linfoma de células B grandes (DLBCL). Se trata del linfoma más común, sobre cuyo tratamiento recientemente hemos recibido muy buenas noticias para los pacientes en Polonia, ya que a partir de octubre de 2024 han aparecido opciones de tratamiento muy modernas en el programa de medicamentos. ¿De dónde viene tu interés por este tipo de linfoma?

Dra. Sonia Debek: Desde el punto de vista de un biólogo, debo admitir que es muy interesante estudiar cómo una célula normal se convierte en una célula cancerosa, en una célula de linfoma. Dependiendo del tipo de célula normal y en qué etapa de su maduración se producen las mutaciones genéticas, surge una enfermedad diferente. Existen muchos métodos diferentes que utilizan las células cancerosas para transformarse, luego multiplicarse rápidamente y evadir la respuesta inmune del cuerpo.

Lo que más me fascinaba eran los linfomas. Cuando se trata de DLBCL, ahora sabemos que no se trata solo de un linfoma, sino de varios subtipos. Dependiendo de en qué gen se produzca la mutación y en qué etapa del desarrollo celular, ésta afecta al curso de la enfermedad, que puede ser más agresiva o más leve.

La motivación para centrarse en DLBCL también surgió del hecho de que es el linfoma más común. Me doy cuenta de que gracias a mi investigación puedo ayudar a mucha gente.

Es fascinante para un biólogo, ¿cómo evoluciona una enfermedad?

Hay muchas cosas que aún no sabemos.

Cuando se trata de DLBCL, la elección del tratamiento se divide actualmente en dos subtipos: GCB (células B del centro germinal) o ABC (células B activadas). Uno es más moderado y el otro más agresivo.

Investigaciones recientes muestran que esta división debe ser más completa y tener en cuenta los mecanismos genéticos y epigenéticos. Se presta atención no sólo a los mecanismos genéticos, sino también a los mecanismos epigenéticos. Resulta que existen muchos subtipos y la enfermedad es mucho más diversa. Descubrimos algo nuevo todo el tiempo. Esto nos ayuda a comprender mejor la enfermedad y a encontrar áreas sensibles de cáncer. Esto permitirá encontrar un tratamiento más eficaz. Las células cancerosas encuentran formas de reproducirse de diferentes maneras.

¿Sabemos realmente qué causa la enfermedad?

De momento, todavía no. Se han identificado subtipos de DLBCL; Conocemos las vías celulares que se activan dentro de un subtipo específico de proliferación de células cancerosas. Se sabe con certeza que la enfermedad es causada por mutaciones genéticas. Dependiendo de qué mutación genética no esté fijada, el curso de la enfermedad será ligeramente diferente.

Sin embargo, ¿no es sólo la genética la responsable de esto, sino también los mecanismos epigenéticos?

La genética habla de mutaciones en el ADN. El ADN se convierte en ARN y luego en proteína, lo que afecta a la célula. Los genetistas estudian cómo las mutaciones en el ADN afectan los cambios en la proteína resultante y cómo esto afecta la transformación de una célula en una célula cancerosa. La epigenética se ocupa de algo un poco diferente: se trata de la regulación de qué genes se expresan.

Su investigación se ha centrado en la regulación epigenética de la expresión genética en DLBCL y las alteraciones en la función de regiones reguladoras llamadas «superpotenciadores», que pueden provocar la muerte de las células cancerosas. Lo que ya se ha descubierto, ¿qué son los súper potenciadores? ¿Cómo se puede traducir este conocimiento en el desarrollo de nuevos medicamentos para pacientes con LBDCG en el futuro?

Los superpotenciadores son regiones especiales de ADN y proteínas asociadas que mejoran la actividad de genes específicos, generalmente ubicados cerca. El nombre se utilizó por primera vez en 2013, pero los científicos ya habían notado áreas similares antes. Es más, aprendemos cosas nuevas sobre los súper potenciadores todo el tiempo. Es maravilloso. Se ha observado, por ejemplo, que para diferentes tipos de células (por ejemplo, en diferentes órganos), los superpotenciadores se encuentran en diferentes lugares del genoma, regulando así genes que son particularmente esenciales para el tipo de célula. Es importante destacar que también se produce un cambio en la distribución de superpotenciadores durante la transformación del cáncer, lo que lleva a los científicos a comprender completamente estos procesos y utilizarlos en el tratamiento. Hay informes de que las células cancerosas dependen más de la actividad de los superpotenciadores que las células sanas, lo que puede permitir la destrucción de tumores en dosis bajas, con poco daño a las células sanas. Ya existen varios medicamentos eficaces en ensayos clínicos, entre ellos: Para súper refuerzos. Esperamos que tengan aplicaciones clínicas.

También puede realizar trabajos con PIM quinasas. ¿Cuál es su papel en la regulación epigenética de la expresión del gen DLBCL?

Las PIM quinasas son particularmente importantes en DLBCL, y PIM1 es uno de los genes mutados con mayor frecuencia en DLBCL, lo que indica que esta proteína tiene una función muy importante. Nos hemos ocupado de la función epigenética, que se desconoce. Se sabe desde hace muchos años que PIM1 modifica las proteínas que recubren el ADN en el núcleo celular, y esta modificación puede afectar si se utiliza o no una pieza particular de ADN. En mi tesis doctoral, estudié exhaustivamente el papel de esta modificación en la función de las células DLBCL. Actualmente estamos trabajando en la publicación de los resultados, pero parece que hemos podido describir una nueva función para PIM y sugerir (por ahora hipotéticamente) los beneficios de incluir medicamentos dirigidos a PIM en terapias dirigidas a otros mecanismos.

Actualmente estás trabajando en el laboratorio del profesor. Ari Melnyk en Weill Cornell Medical College en Nueva York, estuve aquí anteriormente con una beca del profesor Franciszek Walczak de la Universidad de Harvard del Servicio Nacional de Intercambio Académico. ¿En qué se está trabajando aquí?

El laboratorio del profesor Ari Melnyk en el Weill Medical College de Nueva York forma parte de la Facultad de Medicina de la Universidad de Cornell, que pertenece a la Ivy League, es decir, 8 universidades científicas y de investigación consideradas las mejores del mundo. Estoy muy feliz de poder formar parte de este equipo. Aquí también me ocupo de la epigenética del DLBCL: estudio cómo la disposición espacial del ADN en el núcleo celular afecta la expresión genética, cómo la “estructura del ADN” difiere entre los linfocitos B normales y las células de linfoma, y ​​qué podemos hacer para reparar estos cánceres o Utilice estas diferencias en terapias dirigidas.

¿Cuál es la diferencia entre el trabajo de un científico en Estados Unidos y Polonia? ¿Qué experiencias vale la pena traer a Polonia?

Ciertamente, existen mayores oportunidades para realizar investigaciones en los Estados Unidos y un mejor acceso a nuevos métodos de investigación y métodos de nueva generación. Gracias a esto, podemos realizar pruebas de forma más rápida y precisa. Además de las tecnologías muy modernas, tengo la impresión de que la transferencia de información entre centros en Estados Unidos es más rápida y hay muchas reuniones entre científicos de los mejores centros de investigación, durante las cuales se producen verdaderas lluvias de ideas. También es muy importante que los biólogos (como yo) trabajemos en los laboratorios, junto a los médicos, que comparten sus experiencias con los pacientes y el uso de los tratamientos. Es una experiencia muy divertida. Como biólogo, me centro más en lo que sucede en la célula, o más precisamente, en el núcleo celular. Me gusta mucho esta estrecha colaboración entre médicos y científicos, así como las sesiones de intercambio de ideas entre científicos. Es muy inspirador.

El futuro del tratamiento del DLBCL será que, en el momento del diagnóstico, el paciente descubra qué subtipo de enfermedad tiene, qué mutaciones condujeron al gen que provocó la enfermedad y también podrá recibir una terapia dirigida, tal vez basada en sobre superpotenciadores. ¿Podrá encontrar un nuevo medicamento para el DLBCL en el futuro?

En cuanto a cierto subgénero, eso espero, al menos esa es mi ambición. Sin embargo, ciertamente no será posible encontrar una “cura única para el DLBCL”. Existen muchos subtipos de DLBCL, de ahí la gran necesidad de crear terapias dirigidas y más precisas que se dirijan a mutaciones específicas.